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Chimica farmaceutica

Le microonde nella sintesi organica

Autori
Santagada - Caliendo - Perissutti

40,00 €

  • publish date Gennaio 2008
  • ISBN 978-88-299-1897-3
  • Code Piccin 1908450
  • Pages 418
Fondamenti e applicazione in Chimica Farmaceutica

Presentazione

In the past few years, using microwave energy to heat and drive organic chemical reactions has become increasingly popular in the scientific community. First described in 1986, this non-classical heating method has matured from a laboratory curiosity to an established technique that is heavily used in academia and industry. One of the many advantages of using rapid “microwave flash heating” for chemical synthesis is the dramatic reduction in reaction times: from days and hours to minutes and seconds.

Since the first reports on the use of microwave heating to accelerate organic chemical transformations by the groups of Gedye and Giguere/ Majetich more than twenty years ago, more than 3000 articles have been published in the area of microwave-assisted organic synthesis. The initial slow uptake of the technology in the late 1980s and early 1990s has been attributed to its lack of controllability and reproducibility, coupled with a general lack of understanding of the basics of microwave dielectric heating. The risks associated with the flammability of organic solvents in a microwave field and the lack of available systems for adequate temperature and pressure controls were major concerns. Although most of the early pioneering experiments were performed in domestic, sometimes modified, kitchen microwave ovens, the current trend clearly is to use dedicated instruments for chemical synthesis which have become available only in the last few years. Since the late 1990s the number of publications related to MAOS has therefore increased dramatically to a point where it might be assumed that in a few years most chemists will probably use microwave energy to heat chemical reactions on a laboratory scale. Not only is direct microwave heating able to reduce chemical reaction times from hours to minutes, but it is also known to reduce side reactions, increase yields and improve reproducibility. Therefore, many academic and industrial research groups are already using MAOS as a forefront technology for rapid reaction optimization, for the efficient synthesis of new chemical entities, or for discovering and probing new chemical reactivity. A large number of review articles and several books provide extensive coverage of the subject.

However, there is still an urgent need for educating scientists about microwave chemistry, in particular on the undergraduate and graduate student level. The present book is the first treatise on this subject published in Italian language. The authors are all experts in the field of microwave-assisted synthesis and were among the first chemists in Italy to adopt this enabling technology. The present book covers about 800 references and on ca 300 pages provides an extensive overview on the field, covering both the underlying theory and examples from the recent literature. It will be an invaluable source of information for scientists in Italy working both in academia and industry.

Prof. C. Oliver Kappe

Christian Doppler Laboratory for Microwave Chemistry

Institute of Chemistry, Karl-Franzens-University Graz

Heinrichstrasse 28, A-8010 Graz, AUSTRIA

Prefazione

L’attivazione con le microonde come fonte di energia termica non convenzionale è diventata negli ultimi anni una tecnica molto utile e sempre più diffusa nell’ambito della sintesi organica. Infatti, dal primo lavoro di Gedye pubblicato nel 1986 sulla rivista Tetrahedron, il numero di pubblicazioni annuali apparse in letteratura negli ultimi anni sull’applicazione delle microonde nella sintesi organica è in continua crescita.

Molte di queste pubblicazioni descrivono importanti accelerazioni delle velocità per un ampia serie di reazioni organiche, specialmente quando condotte in assenza di solvente. La combinazione delle condizioni di reazione che non prevedono l’impiego di solvente “green chemistry” con l’irradiazione mediante microonde, oltre a rappresentare una tecnica che rispetta l’ambiente, porta ad una consistente riduzione dei tempi di reazione, aumento della conversione dei reagenti in prodotti e qualche volta anche della selettività.

In considerazione di quanto sopra, e stante la quasi totale mancanza di opere in lingua italiana che trattino gli aspetti della sintesi assistita dalle microonde e delle nuove strategie sintetiche disponibili, abbiamo ritenuto utile preparare un testo a carattere introduttivo per gli studenti e per gli operatori che sono interessati ad uno sguardo d’insieme dei principi sui quali è fondata tale tecnologia e sulle applicazioni. In particolare il testo intende fornire un utile ausilio non solo per tutti coloro che svolgono attività didattica e sperimentale nell’ambito dei corsi o moduli di Chimica, Chimica Industriale, Biotecnologie, Scienze Biologiche, Scienze Agrarie, Farmacia e Chimica e Tecnologie Farmaceutiche, ma anche per gli studenti di Dottorato di Ricerca in Scienze Chimiche e discipline affini, nonché per i ricercatori e docenti attivi nei vari settori della Chimica Organica e della Chimica Farmaceutica.

L’opera si articola in diverse sezioni che prendono in considerazione sia gli aspetti teorici del riscaldamento dielettrico che le problematiche connesse con l’applicazione delle microonde nell’esecuzione di reazioni condotte in presenza o in assenza di solventi, in fase solida o riguardanti la catalisi in trasferimento di fase (PTC).

In modo particolare nel testo è messo in evidenza come l’esecuzione di una reazione chimica preveda di mescolare gli opportuni reagenti e la selezione di una serie di parametri sperimentali tali da ottimizzare le condizioni che garantiscano non solo la massima resa della reazione principale ed una riduzione della formazione dei prodotti collaterali, ma anche una minimizzazione dei fattori di rischio per la salute dello sperimentatore. In questo ambito grande importanza è stata data alla scelta del solvente di reazione che deve essere dettata da una serie di accurate considerazioni ed in particolare dalla proprietà di assorbire l’energia elettromagnetica e di convertirla in energia termica.

Negli ultimi anni, inoltre, il settore della sintesi in fase solida ha ricevuto grande interesse e attenzione da parte dei chimici; in questo caso la molecola è ancorata ad un supporto solido. In generale, quindi, le reazioni organiche possono essere condotte sia in soluzione che in fase solida. Nel caso della fase solida le reazioni possono essere condotte sia in presenza che in assenza di solvente; quest’ultima tecnica è definita “Green Chemistry o Chimica Verde”.

La “Chimica Verde” può essere definita come l’ideazione, la progettazione e l’utilizzo di prodotti chimici e si propone di ridurre o eliminare l’uso e la produzione di sostanze nocive. Il nome rende bene l’idea del campo di applicazione di questa scienza che, oggi più che mai, risulta di attualità per la nostra società. Lo sviluppo tecnologico e la progettazione di appropriate apparecchiature per il riscaldamento mediante microonde hanno consentito di ottimizzare tali tipi di procedure sintetiche, fornendo in tal modo una più ampia diffusione di tale tecnologia.

L‘ applicazione delle microonde in Chimica Farmaceutica sta consentendo, infine, grazie alla accelerazione dei processi sintetici, di sviluppare numerose librerie di composti da sottoporre alle fasi di sperimentazione farmacologica, al fine di identificare, in tempi ristretti, nuovi “lead compounds” e pertanto di accelerare lo sviluppo di nuovi potenziali farmaci. L’impiego di tecnologie innovative combinate, come le microonde e la chimica combinatoriale “Combinatorial Chemistry”, ha avuto una forte divulgazione tra le aziende farmaceutiche e solo nell’ultimo periodo si sta affermando anche nel mondo accademico.

Librerie di composti si possono ottenere sia in soluzione che in fase solida; quest’ultima è quella che ha trovato più ampia applicazione. Infatti, la sintesi di composti in fase solida (SPOS) presenta numerosi vantaggi rispetto a quella in soluzione; ad esempio le procedure di reazione risultano notevolmente semplificate in quanto i complessi processi di purificazione ed isolamento dei prodotti sono sostituiti da una semplice filtrazione, si può usare un largo eccesso di reagente per far si che le reazioni vadano a buon fine ed il supporto in alcuni casi può essere rigenerato dopo l’uso.

Il fiorire della chimica combinatoriale è dovuto in buona parte all’interesse mostrato dall’industria farmaceutica, che con essa vede aprirsi la possibilità di individuare con spesa contenuta, e in breve tempo, composti biologicamente attivi. In tale contesto, le microonde sono uno strumento notevolmente adatto per ridurre ulteriormente tempi e costi della ricerca.

La prima applicazione pratica della tecnologia delle microonde nella chimica combinatoriale (MICROCOS) è rappresentata dalla preparazione di una libreria di piperidine sostituite in accordo con la sintesi di Hantzsch riportata ampiamente nel capitolo 4 di questo libro insieme ad altri esempi di sintesi combinatoriale in assenza di solvente. Infine un campo particolarmente affascinante è l’accoppiamento delle microonde con la catalisi per trasferimento di fase solido-liquido in assenza di solvente, dove un reagente agisce anche come fase organica.

La catalisi per trasferimento di fase solido-liquido (PTC o CTF) in assenza di solvente è una tecnica specifica per reazioni anioniche e prevede l’impiego di sali che agiscono da catalizzatori aggiunti a soluzioni contenenti elettrofili e nucleofili, uno dei quali agisce anche da fase organica.

Nella stesura dell’opera, in vista dell’obiettivo propostoci, si sono dovute tralasciare alcune parti anche di notevole interesse che tuttavia avrebbero appesantito in misura eccessiva la trattazione. In ogni caso per una più approfondita conoscenza il testo è supportato da una più che dettagliata bibliografia. Le molte illustrazioni utilizzate hanno lo scopo di agevolare la lettura.

Nella consultazione dei numerosi riferimenti bibliografici abbiamo cercato, nel limite del possibile, di attenerci ad un’interpretazione fedele e coerente alla versione originale, pur permettendoci, qua e là, qualche puntualizzazione e libertà letteraria per rispondere adeguatamente alle esigenze del lettore italiano.

La natura stessa della materia trattata impone l’uso frequente di terminologie tecniche e specialistiche in lingua inglese che non sempre trovano un’esatta corrispondenza con termini della lingua italiana. Abbiamo scelto, comunque, di tradurre la maggior parte della terminologia inglese originale, con qualche riserva per termini ormai entrati nell’uso corrente tra gli specialisti del settore.

Ci auguriamo che il testo possa riuscire utile e ringraziamo l’Editore che con la sua spiccata sensibilità ha permesso la realizzazione della nostra opera.

Al termine del nostro lavoro desideriamo ringraziare i Dr. Beatrice Severino, Ferdinando Fiorino, Francesco Frecentese e Francesca De Angelis che hanno contribuito con esperienza e professionalità alla realizzazione di quest’opera.

Infine, gli autori ringraziano sentitamente il sig. Antonio Navarro per la sua instancabile opera di assistenza durante tutte le fasi di stesura di questo volume.

Vincenzo Santagada

Ordinario di Chimica Farmaceutica e Tossicologica

Università degli Studi di Napoli “Federico II”

Giuseppe Caliendo

Ordinario di Chimica Farmaceutica e Tossicologica

Università degli Studi di Napoli “Federico II”

Elisa Perissutti

Associato di Chimica Farmaceutica e Tossicologica

Università degli Studi di Napoli “Federico II”

INDICE GENERALE
INTRODUZIONE: NOTIZIE STORICHE E CARATTERISTICHE
DEL RISCALDAMENTO MEDIANTE MICROONDE
1
1.1 Generalità
1
1.1.1 Legami forti intramolecolari
2
1.1.2 Legami deboli
3
1.1.3 Spettro elettromagnetico
4
1.1.4. Proprietà dielettriche e magnetiche
8
1.2 Teoria Fondamentale
9
1.2.1 Permettività di un materiale (e)
9
1.2.2 Tempo di rilassamento
12
1.3 Sistemi Acquosi
13
1.4 Miscele di acqua-alcool e acqua-carboidrati
14
1.5 Soluzioni acquose di proteine
15
1.6 Soluzioni Ioniche
16
1.7 Composti Organici
17
1.8 Alcoli
18
1.9 Nitrili, Esteri, Chetoni e Idrocarburi Alogenati
20
1.10 Composti Aromatici
22
1.11 Polialcoli
22
1.12 Rotazione intramolecolare
22
Aspetti più specifici del riscaldamento dielettrico mediante
microonde
25
1.14 Conclusioni
29
Bibliografia
30
2. I SOLVENTI NELLA SINTESI MEDIANTE MICROONDE
33
2.1 Introduzione
33
2.2 Aspetti teorici
35
2.2.1 Isolanti elettrici e materiali dielettrici
35
2.2.2 Costante dielettrica (e/) di un solvente
36
2.2.3 Momento dipolare di una molecola
36
Perdita dielettrica e Fattore di dispersione dell’energia
(tan d)
37
2.2.5 Tempo di rilassamento molecolare
38
2.3 Interpretazione delle interazioni delle molecole con le microonde
39
2.4 Tempo di rilassamento dei solventi
40
2.5 Scelta del Solvente
44
2.5.1 Scelta del solvente e parametri dielettrici
44
Scelta del solvente e condizioni dell’ambiente di reazione
(pressione, temperatura, energia)
46
2.5.3 Scelta del solvente in base al meccanismo di reazione
47
2.6 Liquidi Ionici e “Green Chemistry”
50
2.6.1 Liquidi ionici e microonde
51
2.6.2 Preparazione dei liquidi ionici
51
2.7 Riepilogo e Conclusioni
53
Bibliografia
55
REAZIONI CHIMICHE ASSISTITE DALLE MICROONDE
IN PRESENZA DI SOLVENTE
57
3.1 Introduzione
57
3.2 Reazioni in presenza di solvente in fase omogenea ed eterogenea
58
3.2.1 Reazioni a pressione atmosferica
59
3.2.2 Reazioni sotto pressione
98
3.3 Scelta del metodo
106
3.3.1 Reazione sotto pressione o a pressione atmosferica
106
3.3.2 Scelta del solvente
106
3.3.3 Reazioni in soluzione e in fase eterogenea
110
Schema generale di ottimizzazione delle condizioni di una
reazione assistita dalle microonde
113
3.4.1 Ottimizzazione della temperatura di reazione
114
3.4.2 Ottimizzazione dei tempi di reazione
115
Ottimizzazione della potenza delle microonde da
utilizzare nella reazione
116
3.5. Caratteristiche di alcuni strumenti
117
Bibliografia
119
REAZIONI CHIMICHE ASSISTITE DALLE MICROONDE ED
IN ASSENZA DI SOLVENTE
121
4.1 Introduzione
121
4.2 Reazioni in assenza di solvente (chimica verde)
125
4.2.1 Reazioni in presenza di supporti con o senza catalizzatori
128
4.2.2 Reazioni senza supporto
129
4.2.3 Reazioni in presenza di grafite (sequestratore di calore)
129
Esempi di applicazione pratica delle microonde nella chimica
combinatoriale senza solvente
130
4.3.1 Sintesi di una libreria di Piridine sostituite
131
4.3.2 Sintesi di 1,4 diidropiridine sostituite
133
4.3.3 Sintesi di una libreria di imidazoli sostituiti
134
4.3.4 Sintesi di derivati Flavonoidi
136
4.3.5 Sintesi di derivati 2-Aril-1,2,3,4-tetraidro-4-chinolonici
137
4.3.6 Sintesi di derivati benzofurani sostituiti
138
4.3.7 Sintesi di derivati tiazoli sostituiti
138
4.3.8 Sintesi parallela di derivati tioammidi
139
4.3.9 Sintesi di una libreria di benzossazinoni
142
4.3.10 Sintesi di una libreria di 3,4-diidropiridone sostituiti
143
4.3.11 Sintesi di una libreria di 1,3-diossolan-4-one sostituiti
143
4.3.12 Sintesi di una libreria di derivati chinolinici
144
4.3.13 Sintesi di una libreria di derivati ossazoli sostituiti
145
Sintesi di una libreria di derivati biciclici
tiazolo-pirimidin-5-one
146
4.3.15 Sintesi di una libreria di derivati pirrolici sostituiti
148
4.3.16 Sintesi di una libreria di derivati 3,4-diidropirimidin-2-one
148
Sintesi di una libreria di pirazoli sostituiti ed otticamente
attivi
150
4.3.18 Sintesi di una libreria di tetraidrobenzopirani sostituiti
150
4.3.19 Reazioni di Deprotezione
152
4.3.20 Reazioni di Condensazione
154
4.3.21 Reazioni di Riarrangiamento
159
4.3.22 Reazioni di Ossidazione
161
4.3.23 Reazioni di Riduzione
166
4.3.24 Reazioni condotte con grafite
170
4.4 Conclusioni
173
Bibliografia
173
5. REAZIONI DI CATALISI IN TRASFERIMENTO DI FASE
177
5.1 Introduzione
177
5.2 Generalità delle reazioni per trasferimento di fase
177
Classificazione delle reazioni condotte senza solvente e in
presenza di microonde
180
Meccanismo ed Esempi delle Reazioni di Catalisi in
Trasferimento di Fase con le Microonde
180
5.4 Forni a Microonde
182
Applicazioni dei processi di sintesi mediante trasferimento
di fase
183
5.5.1 Reazione di O-Alchilazione
183
Bibliografia
204
RAZIONALIZZAZIONE DEGLI EFFETTI DELLE MICROONDE
NELLA SINTESI ORGANICA
207
6.1 Introduzione
207
6.2 Origine degli effetti delle microonde
208
6.3 Effetti specifici delle microonde
209
6.4 Effetti dell’ambiente
212
6.5 Effetti in relazione ai meccanismi di reazione
217
6.5.1 Reazioni con uno stato di transizione isopolare
217
Reazioni bimolecolare tra reagenti neutri che portano a
prodotti carichi
220
Reazioni anioniche bimolecolari che coinvolgono elettrofili
neutri
220
6.5.4 Reazioni unimolecolari
221
Effetti legati allo stato di transizione in relazione alle coordinate
di reazione
222
6.7 Effetti sulla Selettività
223
6.8 Alcuni esempi illustrativi dell’effetto specifico delle microonde
224
6.8.1 Reazioni bimolecolari tra reagenti neutri
224
6.8.2 Reazione Bimolecolare con un reagente carico
232
6.8.3 Reazioni Unimolecolari
244
Alcuni esempi illustrati degli effetti delle microonde sulla
selettività
250
6.9.1 Reazione di benzilazione del 2-piridone
250
6.9.2 Controllo della regioselettività nella formazione di b-lattami
251
6.9.3 Alchilazione selettiva di 1,2,4-triazoli
251
6.10 Assenza degli effetti specifici delle microonde
252
6.11 Conclusioni
253
Bibliografia
254
APPLICAZIONE DELLE MICROONDE NELLA CHIMICA
COMBINATORIALE IN FASE SOLIDA
257
7.1 Introduzione
257
7.2 Sintesi in Fase Solida
261
7.2.1 Sintesi Peptidica Mediante Microonde
262
Sintesi di aril- e vinil-nitrili come intermedi nella sintesi
del nucleo tetrazolo
263
Esempi di sintesi in fase solida catalizzata da metalli
di transizione
267
7.3 Sintesi in Fase Liquida effettuata su supporti polimerici solubili
270
Sintesi di una libreria di bis-benzimidazoli mediante
impiego di PEG come supporto solubile
271
Sintesi di una libreria di tioidantoine mediante impiego di
PEG come supporto solubile
273
Sintesi di una libreria di tetraidro-b-carboline-tioidantoine
mediante impiego di PEG come supporto solubile
274
Sintesi di derivati diidropirimidine-5-carbossi-ammide o
–estere mediante polimeri
274
7.4 Reazioni in Fase Fluoruro
278
Reazioni effettuate con Reagenti, Catalizzatori e Scavengers
supportati da polimeri
278
Esempi di reazioni assistite dalle microonde ed effettuate
con “reagente” supportato da polimero
280
Esempi di reazioni assistite dalle microonde ed effettuate
con “scavenger” supportato da polimero
286
Bibliografia
288
RASSEGNA SULLA SINTESI ORGANICA ASSISTITA
DALLE MICROONDE
291
8. Generalità
291
8.1 Reazioni di N-Acilazione
291
8.2 Reazioni di Alchilazione
294
8.3 Reazioni di condensazione
307
8.4 Reazioni di cicloaddizione
311
8.5 Reazioni di deprotezione e protezione
314
8.6 Reazioni di esterificazione e transesterificazione
320
8.7 Reazioni di sintesi degli eterocicli
324
8.8 Reazioni con organometalli
342
8.9 Reazioni di ossidazione
345
8.10 Reazioni di riarrangiamento
349
8.11 Reazioni di riduzione
351
8.12 Reazioni di sostituzione aromatica e nucleofila
354
8.13 Vari tipi di reazione
357
9. BIBLIOGRAFIA
362
LA STRUMENTAZIONE A MICROONDE NEL LABORATORIO
DI SINTESI CHIMICA
377
10.1 Introduzione
377
10.2 Strumentazione a Microonde per la Sintesi Organica
378
10.3 Sistemi a microonde per laboratorio didattico
380
10.4 Sistemi a microonde per laboratorio di ricerca
384
10.5 Sistemi da laboratorio per Scale-Up
392
INDICE ANALITICO
397

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