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Chimica farmaceutica

Chimica dei composti eterociclici farmacologicamente attivi

Autori
Sica - Zollo

35,00 €

  • publish date settembre 2007
  • ISBN 978-88-299-1881-2
  • Code Piccin 1920300
  • Pages 612

Presentazione

Il termine farmacologia deriva dai termini greci φάρμακον (farmaco) e λόγος (discorso) ed è la scienza che si interessa di come le sostanze chimiche interagiscono con gli organismi viventi. Che esista quindi uno stretto legame tra chimica e farmacologia non è solo intuitivo ma è insito nell’etimologia della parola stessa. Effettuare però una connessione tra queste due materie in un testo didattico non è così immediato come suggerisce l’etimologia. Il pregio di questo testo è nell’aver scelto come guida alla stesura le strutture eterocicliche che sono largamente rappresentate nelle sostanze naturali e di sintesi di interesse farmacologico. Lo studente, nonché il docente, nello sfogliare questo libro percepisce in maniera immediata l’importanza dei sistemi eterociclici nello sviluppo di farmaci attivi in numerose e diverse categorie terapeutiche. In particolare le Appendici II e III rappresentano la migliore chiave di lettura per intuire tale nesso. È questo, quindi, un testo che ha come sua collocazione didattica naturale l’ambito delle Facoltà di Farmacia. Può essere utile agli studenti dei corsi di laurea in Farmacia e Chimica e Tecnologia Farmaceutiche ma certamente potrà risultare utile anche agli studenti dei corsi di laurea in Chimica e in Biotecnologie.

GIUSEPPE CIRINO PhD FBPharmacol S

Professore Ordinario di Farmacologia

Preside della Facoltà di Farmacia

Università degli Studi di Napoli “Federico II”

́

>Prefazione

Circa la metà dei composti organici noti contiene strutture eterocicliche e ciò rende difficile scegliere le strutture da inserire in un testo di introduzione alla Chimica dei Composti Eterociclici. Questo testo tiene presente gli aspetti pratici della chimica dei composti eterociclici aromatici e non aromatici ed esamina principalmente i composti eterociclici che permettono di sintetizzare con successo nuovi farmaci. Sono stati inseriti numerosi esempi di sintesi di farmaci, compiutamente elaborati, per stimolare l’interesse del lettore.

Di ciascun farmaco è stata indicata la categoria terapeutica e l’uso clinico.

Per evitare uno studio mnemonico, particolare importanza è stata data ai meccanismi di reazione e all’analisi retrosintetica, utile per la progettazione delle sintesi multistadio dei farmaci. Un capitolo è stato dedicato allo studio della nomenclatura dei composti eterociclici ed è stato fatto un breve cenno ai composti eterociclici usati in agricoltura come erbicidi, fungicidi ed insetticidi.

Lo studio dei metodi sintetici per la preparazione dei farmaci costituisce una parte essenziale dei corsi di Chimica Farmaceutica. Questo testo può essere d’aiuto nell’apprendimento della Chimica dei Composti Eterociclici applicata allo studio della sintesi dei farmaci ed è indicato per gli studenti dei corsi di laurea in Farmacia, di Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, di Chimica e di Biotecnologie Farmaceutiche.

Donato Sica

Franco Zollo

Sommario
1. AZEPINE, BENZODIAZEPINE, OSSEPINE, DIBENZOSSAZEPINE,
TIEPINE E BENZOTIAZEPINE
1
2. PIRIDINE, 1,4-DIIDROPIRIDINE E PIPERIDINE
43
3. CHINOLINE, CHINOLONI, ACRIDINE E ISOCHINOLINE
79
4. CARBOIDRATI
111
5. PIRIMIDINE, BARBITURICI, PURINE E NUCLEOSIDI MODIFICATI
129
6. PIRIDAZINE, PIRAZINE E PTERIDINE
165
7. CHINAZOLINE, CINNOLINE, FTALAZINE E CHINOSSALINE
175
8. OSSAZINE, FENOSSAZINE, FENAZINE, DIOSSINE E DITIANI
189
9. FENOTIAZINE E TIOXANTENI
197
10. TRIAZINE E TETRAZINE
207
11. PIRANI, PIRONI, SALI DI PIRILIO, BENZOPIRANI, BENZOPIRONI
E FLAVONOIDI
217
12. PIRROLI, FURANI E TIOFENI
239
13. INDOLI, ISOINDOLI, CARBAZOLI, BENZOFURANI E BENZOTIOFENI
279
14. IMIDAZOLI, 4,5-DIIDROIMIDAZOLI, IDANTOINE, OSSAZOLI, TIAZOLI
E BENZODERIVATI
313
15. PIRAZOLI, INDAZOLI, ISOSSAZOLI E ISOTIAZOLI
343
16. OSSADIAZOLI, TIADIAZOLI, TRIAZOLI E TETRAZOLI
365
17. AZETIDINE, MONOBATTAMI, PENICILLINE, CEFALOSPORINE,
OSSETANI E TIETANI
389
18. OSSIRANI E TIIRANI
403
19. AZIRINE , AZIRIDINE, DIAZIRINE, DIAZIRIDINE E OSSAZIRIDINE
417
20. TANNINI
435
21. NOMENCLATURA DEI COMPOSTI ETEROCICLICI
451
APPENDICE I
467
APPENDICE II
483
APPENDICE III
491
APPENDICE IV
501
BIBLIOGRAFIA
503
INDICE ANALITICO
505
INDICE GENERALE
Capitolo 1
1
AZEPINE, BENZODIAZEPINE, OSSEPINE,
DIBENZOSSAZEPINE, TIEPINE E BENZOTIAZEPINE
1.1 Nomenclatura
1
Sistemi monociclici
1
Composti eterociclici condensati con l’anello benzenico
2
Sistemi ad anelli eterociclici condensati
3
1.2 Azepine
4
A. 1H-Azepine
4
Preparazione delle 1H-azepine sostituite in
1
per espansione dell’anello aziridinico
4
B. 3H-azepine
6
Preparazione mediante isomerizzazione di valenza
6
1.3 Esaidro-1H-Azepine
7
Sintesi di 1-metilesaidroazepin-4-one
8
Farmaci: azelastina, cetiedil, meptazinolo, glisoxepide
8
Sintesi dell’azelastina
9
1.4 Benzoazepine
10
Farmaci: benazepril, fenoldopam
11
1.5 5H-Dibenzo[b, f]azepine
11
Farmaci: carbamazepina, opipramolo, oxcarbazepina
12
Sintesi della carbamazepina
12
Sintesi dell’opipramolo
13
1.6 10,11-Diidro-5H-dibenzo[b, f]azepine
14
Farmaci: imipramina, desipramina, clomipramina, trimipramina
14
Sintesi dell’imipramina
15
Sintesi della desipramina
15
1.7 Diazepine
16
1.8 2,3-Diidro-1H-1,4-diazepine
16
1.9 Benzodiazepine
16
1.10 1,4-Benzodiazepine
17
Farmaci
17
Derivati di 5-aril-2-ammino-1,4-benzodiazepine 4-ossido
17
Sintesi del clordiazepossido
17
Meccanismo dell’allargamento dell’anello della chinazolina 3-ossido
18
Derivati di 5-aril-1,4-benzodiazepin-2-one
19
Clonazepam, flurazepam, nitrazepam, bromazepam, diazepam,
prazepam, flunitrazepam
19
Preparazione mediante reazione di o-amminobenzofenoni
con -amminoesteri
20
Sintesi del diazepam
20
Sintesi di bromazepam
21
Preparazione con il metodo a tre passaggi
22
Derivati di 3-idrossi-1,4-benzodiazepin-2-one
23
Lorazepam, oxazepam
23
Preparazione mediante trasposizione
delle 1,4-benzodiazepine 4-ossido
23
Sintesi del lorazepam
24
Sintesi di oxazepam
25
1.11 1,4-Benzodiazepine fuse con l’anello 1,2,4-triazolico
o imidazolico
26
Farmaci: triazolam, alprazolam, flumazenil, midazolam
26
Sintesi del triazolam
26
1.12 1,4-Diazepine fuse con l’anello tiofenico e 1,2,4-triazolico
28
Farmaci: etizolam, brotizolam
28
Sintesi di etizolam
28
Sintesi di brotizolam
30
1.13 1,5-Benzodiazepine
31
Preparazione
31
Condensazione di 1,2-diamminoareni con composti 1,3-dicarbonilici
31
1,5-Benzodiazepine da -alchinilchetoni
31
1.14 Dibenzo-1,4-diazepine
32
Farmaci: clozapina
32
Sintesi della clozapina
32
1.15 1,5-Benzodiazepine fuse con l’anello tiofenico
33
Farmaci: olanzapina
33
Sintesi della olanzapina
33
1.16 Ossepine
35
Sintesi dell’ossepina dall’1,4-cicloesadiene
35
1.17 Dibenzossepine
35
Farmaci: doxepina
35
1.18 Dibenzo-1,4-ossazepine
36
Farmaci: amoxapina, loxapina
36
Sintesi dell’amoxapina
36
1.19 Tiepine, tiepani e benzoderivati
37
Farmaci: zotepina
37
1.20 Benzo[1,5-b]tiazepine
37
Farmaci: diltiazem
38
Sintesi del diltiazem
38
1.21 Dibenzo[b, f ]1,4-tiazepine
40
Farmaci: quetiapina
40
Sintesi della quetiapina
40
CAPITOLO 2
43
PIRIDINE, 1,4-DIIDROPIRIDINE E PIPERIDINE
2.1 Piridine
43
Preparazione
44
Sintesi di Hantzsch
45
Sintesi di Guareschi
48
Farmaci: isoniazide, iproniazide, nicotinammide, acrivastina,
tazarotene, loratadina, desloratadina, disopiramide
49
Erbicidi: clopiralid, picloram, triclopyr, clodinafop-propargile,
fluroxypyr, fluazifop butile
50
2.2 Reazioni delle piridine
50
2.3 Bipiridine
56
Farmaci: amrinone, milrinone
56
Sintesi dell’amrinone
57
Erbicidi: paraquat, diquat
58
2.4 Alchilderivati della piridina
58
Preparazioni
59
Reazioni
59
2.5 Imidazo[1,2-a]piridine
60
Farmaci: zolimidina
60
2.6 Diidropiridine
60
Farmaci: nifedipina, nicardipina, nitrendipina, amlodipina, felodipina,
isradipina, nisoldipina, nimodipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina
61
Preparazione delle 1,4-diidropiridine con sostituenti identici
nelle posizioni 3,5
62
Sintesi della nifedipina
63
Preparazione delle 1,4-diidropiridine sostituite in modo asimmetrico
nelle posizioni 3,5
64
Sintesi della nitrendipina
65
Sintesi della nicardipina
66
Farmaci a struttura piridinonica: deferiprone
67
2.7 4,5,6,7-Tetraidrotieno[3,2-c]piridine
e 4,5,6,7-tetraidrotieno[2,3-c]piridine
67
capitolo 00(pag 30).indd 11 23-07-2007 9:37:18
XII INDICE GENERALE
Farmaci: ticlopidina, clopidogrel, tinoridina
67
Sintesi di clopidogrel
68
Sintesi della ticlopidina
69
2.8 Piperidine
69
Farmaci: fentanile, petidina o meperidina, levorfanolo, oxicodone,
naloxone, naltrexone, mepivacaina, donepezil, finasteride, ebastina,
fexofenadina, terfenadina, aloperidolo, bromperidolo, roxatidina acetato,
pipamperone, benzatropina, cloperastina, nalorfina, codeina, diidrocodeina,
clebopride, repaglinide, primaperone, paroxetina, flecainide
69
Sintesi del fentanile
73
Sintesi dell’aloperidolo
74
Sintesi della mepivacaina
75
Sintesi della petidina
76
Sintesi della benzatropina
76
Sintesi della nalorfina
77
Sintesi del levorfanolo
78
CAPITOLO 3
79
CHINOLINE, CHINOLONI, ACRIDINE E ISOCHINOLINE
3.1 Chinoline
79
Preparazioni
80
Sintesi di Combes
80
Sintesi di Skraup
81
Sintesi di Friedländer
84
Sintesi di Pfitzinger
86
Farmaci: clorochina, primachina, amodichina, meflochina,
idrossiclorochina, dibucaina, topotecan, irinotecan, montelukast
88
Sintesi della clorochina
89
Erbicidi: imazaquin
90
3.2 2-Chinoloni e 4-chinoloni
91
Preparazioni
91
Sintesi di Conrad-Limpach e sintesi di Knorr
91
Sintesi di Gould-Jacobs
92
Farmaci a struttura 2-chinolonica: procaferolo
94
Farmaci antibatterici a struttura 4-chinolonica: acido oxolinico,
ciprofloxacina, sparfloxacina, moxifloxacina, lomefloxacina,
gatifloxacina, garenoxacina, pefloxacina, norfloxacina
94
Sintesi dell’acido oxolinico
95
3.3 Reazioni delle chinoline
96
3.4 Acridine
98
Preparazioni
99
Sintesi di Bernthsen
99
9-Cloroacridine mediante ciclizzazione con ossicloruro di fosforo
99
Acridoni mediante ciclizzazione con acidi N-fenilantranilici
100
Farmaci: atebrima, mepacrina o chinacrina, etacridina
100
Sintesi dell’atebrina
100
Sintesi dell’etacridina
101
3.5 Isochinoline
102
Preparazioni
102
Sintesi di Pictet-Gams
102
Sintesi di Bischler-Napieralski
103
Sintesi di Pomeranz-Fritsch
105
3.6 Tetraidroisochinoline
107
Preparazioni
107
Sintesi di Pictet-Spengler
107
Farmaci: tretochinolo, moexipril
108
3.7 Reazioni delle isochinoline
108
CAPITOLO 4
111
CARBOIDRATI
4.1 Monosaccaridi
112
Formule di proiezione di Fischer dei monosaccaridi
113
Nomenclatura D,L per i monosaccaridi
114
Strutture furanosiche e piranosiche
115
Rappresentazione delle molecole cicliche dei monosaccaridi
116
Formule di proiezione di Haworth
116
Formule conformazionali
117
Regole per disegnare le conformazioni a sedia dei carboidrati
118
Mutarotazione dei carboidrati
119
D-Glucosio
120
D-Fruttosio
120
Glicosidi
121
Nomenclatura dei glicosidi
123
4.2 Disaccaridi
123
Maltosio
123
Cellobiosio
125
Lattosio
125
Saccarosio
125
4.3 Polisaccaridi
126
Amido
126
Amilosio
126
Amilopectina
126
Cellulosa
127
Farmaci: ranimustina, gentamicina C1, paromomicina,
netilmicina, lincomicina
127
CAPITOLO 5
129
PIRIMIDINE, BARBITURICI, PURINE
E NUCLEOSIDI MODIFICATI
5.1 Pirimidine
129
Preparazioni
130
Reazioni dei composti 1,3-dicarbonilici con ammidine, guanina,
urea e tiourea
131
Reazioni dei -chetoesteri oppure degli esteri malonici con ammidine,
urea e tiourea
132
Farmaci: minoxidil, trimetoprim, sulfadiazina, epirizolo, pirimetamina,
moxonidina, imatinib
132
Sintesi del trimetoprim
133
Erbicidi: azimsulfuron, bromacil, lenacil, terbacil, bensulfuron-metile
134
Fungicidi: bupirimate, etirimol, fenarimol, dimetirimol
134
Insetticida: diazinon
134
Farmaci a struttura pirazolopirimidinonica: sildenafil o viagra, vardenafil
135
Sintesi del sildenafil
136
Farmaci a struttura pirido[2,3-d]pirimidinica:
acido pipemidico, acido piromidico
137
Farmaci a struttura tetraidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidinica: risperidone
137
5.2 Barbiturici
137
Barbitale, fenobarbitale, mefobarbitale, pentobarbitale, butabarbitale,
secobarbitale, butalbitale, amobarbitale, tiopentale e tioamilale
137
Primidone
138
Sintesi dei barbiturici
138
Sintesi del barbitale
140
Sintesi del pentobarbitale
141
Sintesi del fenobarbitale
142
Sintesi del tiopentale
143
5.3 Purine o imidazo[4,5-d]pirimidine
143
Preparazioni
144
Sintesi di Traube
144
Sintesi da imidazoli
145
Sintesi della teofillina
146
Farmaci: acefillina, proxifillina, azatioprine, mercaptopurina
146
5.4 Basi pirimidiniche
147
Farmaci a struttura citosinica: cidofovir, flucitosina
148
Sintesi della flucitosina
148
Farmaci a struttura uracilica: fluorouracile, urapidile, tegafur
148
Erbicida: lenacil
149
5.5 Basi puriniche
149
Sintesi dell’adenina dall’acido urico
149
Sintesi di Traube della guanina
150
Farmaci a struttura tioguaninica: tioguanina
150
Sintesi della tioguanina
150
5.6 Nucleosidi pirimidinici modificati
151
Farmaci: zidovudina o azidotimidina, stavudina, citarabina, zalcitabina,
gemcitabina, idoxuridina, floxuridina, trifluridina, capecitabina
152
L-Nucleosidi: lamivudina,
153
Nucleosidi con base eterociclica modificata: ribavirina, pentostatina
154
5.7 Nucleosidi purinici modificati
154
Farmaci: didanosina, vidarabina
155
Nucleosidi aciclici:
aciclovir, ganciclovir, penciclovir, valaciclovir, famciclovir
155
Nucleosidi carbociclici: abacavir
156
5.8 Acidi nucleici e oligonucleotidi
157
Acidi nucleici
157
Oligonucleotidi
158
Preparazione
158
Sintesi automatica di oligonucleotidi in fase solida
160
CAPITOLO 6
165
PIRIDAZINE, PIRAZINE E PTERIDINE
6.1 Piridazine
165
Preparazione
166
Reazione dei composti 1,4-dicarbonilici ,-insaturi con idrazina
166
Reazione di 1,4-dichetoni con idrazina
166
Preparazione attraverso la reazione di Diels-Alder
166
Utilizzazione di 1,2-dichetoni
167
Reazione degli esteri -chetocarbossilici con idrazina
167
Farmaci: cilazapril
167
Erbicidi: piridate, norflurazon
167
6.2 Pirazine
168
Preparazione
168
Da composti 1,2-dicarbonilici e 1,2-diammine
168
Dimerizzazione degli -amminochetoni
169
Farmaci: amiloride, trimetazidina, glipizide, cetirizina, mirtazapina,
pirazinamide, pipobromano, rifampicina, dexrazoxano
169
6.3 Pteridine
171
Preparazione,
172
Sintesi di Gabriel-Isay
172
Sintesi di Timmis
172
Farmaci: metotrexato, triamterene
173
CAPITOLO 7
175
CHINAZOLINE, CINNOLINE, FTALAZINE E CHINOSSALINE
7.1 Chinazoline
175
Preparazione
175
Sintesi di Bischler
175
Sintesi da sali di arildiazonio e nitrili
176
Sintesi di Niementowski dei chinazolin-4(3H)-oni
176
Farmaci che contengono il nucleo della chinazolina:
prazosina, doxazosina, terazosina
177
Sintesi della prazosina
179
Farmaci che contengono il nucleo del chinazolin-2(1H)-one:proquazone . .
178
Farmaci che contengono il nucleo del chinazolin-4(3H)-one:
metaqualone, raltitrexed, metolazone
178
Chinazoline 3-ossido
180
Sintesi di 4-aril-2-clorometilchinazoline 3-ossido
180
Trasposizione delle chinazoline 3-ossido a 1,4-benzodiazepine
180
7.2 Cinnoline
181
Preparazione
181
Sintesi di Widman-Stoermer
181
Sintesi di Richter
182
Sintesi di Borsche
183
7.3 Ftalazine
184
Preparazione
184
Condensazione dell’idrazina con gli 1,2-diacilbenzeni
184
Farmaci: idralazina, azelastina
185
Sintesi di idralazina
185
7.4 Chinossaline
186
Preparazione
186
Reazione delle o-fenilendiammine con i composti 1,2-dicarbonilici
186
Farmaci: brimonidina
187
Erbicidi: quizalofop-etile
187
CAPITOLO 8
189
OSSAZINE, FENOSSAZINE, FENAZINE, DIOSSINE E DITIANI
8.1 1,4-Ossazine
189
Preparazione
189
Sintesi della morfolina
189
Farmaci: fendimetrazina, trimetozina, viloxazina
189
Sintesi della fendimetrazina
190
8.2 Fenossazine
190
Preparazione
Autocondensazione di o-amminofenoli
191
Ciclizzazione di 2-idrossi-2,4’-dinitrodifenilammine
191
8.3 Fenazine
191
Preparazione
Condensazione delle o-fenilendiammine con o-chinoni
192
Ossidazione delle 2-amminodifenilammine
192
8.4 Diossani e diossine
192
Diossani
192
Sintesi di 1,4-diossano
193
Diossine
193
Dibenzo-1,4-diossine
193
Dibenzo-1,4-diossine policlorurate
193
8.5 1,3-Ditiani
193
Nomenclatura
194
1,3-Ditiani 2-monosostituiti
194
Reazioni degli 1,3-ditiani
194
CAPITOLO 9
197
FENOTIAZINE E TIOXANTENI
9.1 Fenotiazine
197
Preparazione
197
Tionazione della difenilammina e derivati
197
Ciclizzazione a partire da difenilsolfuri
197
Fenotiazine N-sostituite
198
Farmaci: clorpromazina, prometazina, profenamina,
acido metiazinico, levopromazina, proclorperazina, perfenazina,
trifluoperazina, flufenazina, dixirazina, tioridazina, periciazina
199
Sintesi della clorpromazina
200
Sintesi della perfenazina
201
9.2 Tioxanteni
202
Farmaci: clorprotixene, tiotixene, clopentixolo, flupentixolo, metixene
202
Sintesi del clorprotixene
203
Sintesi del metixene
204
Sintesi del tiotixene
204
CAPITOLO 10
207
TRIAZINE E TETRAZINE
10.1 Triazine
207
1,3,5-Triazine
207
Preparazione
207
Trimerizzazione dei nitrili
207
Trimerizzazione dell’acido cianico
208
Trimerizzazione del cloruro di cianogeno
208
Trimerizzazione della cianammide
208
Farmaci: almitrina, clorazanile, azacitidina, altretamina
209
Sintesi dell’altretamina
209
Erbicidi: atrazina, clorsulfuron, hexazinone, prometrin, metsulfuron,
simazina, triasulfuron, prosulfuron, dipropetryn
209
Insetticidi: cyromazine
211
1,2,4-Triazine
211
Preparazione
211
Reazione dei composti 1,2-dicarbonilici con le acilidrazine
211
Reazione dei composti 1,2-dicarbonilici con gli amidrazoni
212
Reazione dei composti 1,2-dicarbonilici con semicarbazide
212
Farmaci: lamotrigina, ceftriaxone
213
Erbicidi: metribuzin, metamitron
213
1,2,3-Triazine
213
Preparazione
213
Trasposizione termica delle ciclopropenilazidi
213
Ossidazione di 1-amminopirazoli
214
10.2 Tetrazine
214
1,2,4,5-Tetrazine
214
Preparazione
214
Reazione dei nitrili con idrazina
214
Pesticidi: clofentezina
215
CAPITOLO 11
217
PIRANI, PIRONI, SALI DI PIRILIO,
BENZOPIRANI, BENZOPIRONI E FLAVONOIDI
11.1 Pirani e pironi
217
Preparazione dei 2H-piran-2-oni
217
Farmaci: kawain, lovastatina
218
Preparazione dei 4H-piran-4-oni
218
11.2 Sali di pirilio
220
Preparazione
221
Ciclizzazione ossidativa degli 1,5-dichetoni saturi
221
Ciclizzazione degli 1,5-dichetoni insaturi
221
11.3 Benzopirani e benzopironi
222
Farmaci: nebivololo
223
11.4 Cumarine
223
Preparazione
223
Sintesi di Pechmann
223
Sintesi di Knoevenagel
224
Sintesi di Perkin
225
Farmaci: dicumarolo, warfarin, acenocumarolo, bucumololo, novobiocina . .
225
Sintesi del warfarin
226
Sintesi del dicumarolo
227
11.5 Furanocumarine
227
Psoralene, metossalene, bergaptene
227
11.6 Cromoni
228
Preparazione
228
Sintesi da o-idrossiaril-1,3-dichetoni
229
Farmaci: flavoxate, amlexanox
229
11.7 Flavonoidi
230
Flavoni
231
Preparazione
231
Sintesi da o-idrossiaril-1,3-dichetoni
231
Isoflavoni
232
Flavonoli
233
Preparazione
233
Ossidazione di 2-idrossicalconi con perossido di idrogeno alcalino
233
Sali di benzopirilio, sali di flavilio e sali di xantilio
234
Preparazione dei sali di 2-fenilbenzopirilio
234
Reazione della o-idrossibenzaldeide con i chetoni
234
Antocianidine
235
Preparazione
236
Reazione delle o-idrossibenzaldeidi con derivati dell’acetofenone
236
Antocianine
236
Cianina
237
Idrolisi acida
237
CAPITOLO 12
239
PIRROLI, FURANI E TIOFENI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12.1 Pirroli
240
Preparazione
240
Sintesi di Kenner
240
Sintesi di Paal-Knorr
241
Sintesi di Knorr
243
Sintesi di Hantzsch
246
Farmaci: atorvastatina, tolmetin, clopirac, fluvastatina, ketorolac
248
Sintesi del tolmetin
248
Sintesi del clopirac
249
Reazioni
250
12.2 Pirrolidine
256
Farmaci: enalapril, sulpiride, sultopride, bepridile, captopril,
fosinopril, prociclidina, lisinopril, ramipril, piracetam
256
Sintesi di enalapril
257
Sintesi di captopril
259
Sintesi della prociclidina
261
Fungicida: captan
262
12.3 Furani
262
Preparazione
262
Sintesi di Paal-Knorr
262
Sintesi di Feist-Benary
263
Farmaci: ranitidina, furosemide, nifuratel, furazolidone, dantrolene
265
Sintesi della ranitidina
266
Sintesi della furosemide
268
Reazioni
269
Sintesi di derivati del furano
271
Reazioni del furfurolo
272
12.4 Diidrofurani
272
Farmaci: rofecoxib, griseofulvina
273
12.5 Tiofeni
273
Preparazione
273
Sintesi di Paal
273
Sintesi di Hinsberg
274
Sintesi di Gewald
274
Tiofeni da derivati diacetilenici
275
Farmaci: ticlopidina, clopidogrel, tinoridina, olanzapina, etizolam,
brotizolam, ketotifene, brinzolamide, sufentanil, pizotifene
275
Erbicidi: dimethenamid
277
Reazioni
277
CAPITOLO 13
279
INDOLI, ISOINDOLI, CARBAZOLI, BENZOFURANI
E BENZOTIOFENI
13.1 Indoli
279
Preparazione
280
Sintesi di Madelung
280
Sintesi di Fischer
282
Sintesi di Reissert
284
Sintesi di Nenitzescu
285
Sintesi di Bischler
287
Farmaci: indometacina, pindololo, sertindolo, molindone, zafirlukast,
tropisetrone, fluvastatina, acemetacina, pergolide, metilergometrina,
sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, almotriptan . .
288
Sintesi del pindololo
290
Sintesi di sumatriptan
290
Sintesi dell’indometacina
292
Sintesi di naratriptan
292
Reazioni
294
13.2 Diidro e ottaidroindoli
297
Farmaci: indapamide, ropinirolo, trandolapril, perindopril
297
Sintesi dell’indapamide
297
13.3 Isoindoli
298
Farmaci: clortalidone, indobufene
298
Sintesi del clortalidone
299
Fungicida: captan
300
13.4 Carbazoli
300
Preparazione
300
Sintesi di Borsche
300
Sintesi di Graebe-Ullmann
300
Sintesi da nitrocomposti e trietilfosfito
301
Farmaci: carazololo, carprofene, carvedilolo, ondansetrone
302
13.5 Benzo[b]furani
302
Preparazione
303
Reazione di o-formilfenoli e o-acilfenoli con -alogenochetoni
303
Ciclizzazione di -arilossichetoni
304
Ciclizzazione di -arilossiacetaldeidi acetali
305
Farmaci: amiodarone, benziodarone
305
Sintesi dell’amiodarone
305
Erbicida: ethofumesate
308
Reazioni
308
13.6 1,3-Diidrobenzo[c]furani
309
Farmaci: citalopram
309
13.7 Benzo[b]tiofeni
309
Preparazione
310
Da o-mercaptobenzaldeide con -alogenochetoni
310
Da tiofenati con -alogenochetoni
310
Ciclizzazione di -ariltioacetaldeidi acetali
311
Farmaci: raloxifene, sertaconazolo, zileuton
311
Reazioni
312
CAPITOLO 14
313
IMIDAZOLI, 4,5-DIIDROIMIDAZOLI, IDANTOINE,
OSSAZOLI, TIAZOLI E BENZODERIVATI
14.1 Imidazoli
314
Preparazione
314
Reazione degli -acilamminochetoni con ammoniaca
314
Reazione di -alogenochetoni o -idrossichetoni con ammidine
315
Sintesi di Marckwald
316
Sintesi di Bredereck
317
Farmaci: cimetidina, secnidazolo, tioconazolo, clotrimazolo, losartan,
butoconazolo, eprosartan, ketoconazolo, ondansetrone, pilocarpina,
metronidazolo, dacarbazina, tinidazolo, tiamazolo, enoximone, miconazolo
318
Sintesi della cimetidina
320
Fungicida: procloraz
322
14.2 Benzimidazoli
322
Farmaci: mizolastina, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo sodico,
rabeprazolo sodico, pimobendan, telmisartan, mebendazolo
322
Fungicidi: carbendazim, tiabendazolo
323
Farmaci a struttura 1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-one:
droperidolo, pimozide
323
14.3 2-Imidazoline o 4,5-diidroimidazoli
324
Preparazione
324
Farmaci: clonidina, tizanidina, antazolina, fentolamina, tolazolina
324
Sintesi della clonidina
325
14.4 Imidazolidine
326
Preparazione
326
Reazione delle 1,2-diammine con aldeidi o chetoni
326
Farmaci: apraclonidina
326
14.5 Imidazolidin-2,4-dioni o idantoine
326
Preparazione
327
Reazione degli -amminoacidi con acido isocianico
327
Ciclizzazione idantoinica di Bucherer-Bergs
327
Farmaci: fenitoina, mefenitoina, nitrofurantoina, dantrolene
328
Sintesi della fenitoina
328
Farmaci a struttura imidazo[1,2-a]piridinica: zolimidina
328
Farmaci a struttura tetraidroimidazo[2,1-b]tiazolica: levamisolo
328
Reazioni degli imidazoli
330
14.6 Ossazoli
330
Preparazione
331
Sintesi di Robinson-Gabriel
331
Reazione degli -alogenochetoni con ammidi
332
Reazione degli -acilossichetoni con ammoniaca
333
Farmaci: oxaprozina
334
14.7 Benzossazoli
334
Preparazione
334
Reazione degli o-amminofenoli con acidi carbossilici o loro derivati
334
Farmaci: benoxaprofene
334
Erbicida: fenoxaprop-etile
335
14.8 4,5-Diidroossazoli o 2-ossazoline
335
Preparazione
335
Reazione di -amminoalcoli con acidi carbossilici
335
Preparazione dei 5-ossazoloni mediante condensazione
intramolecolare di N-acilamminoacidi
336
Farmaci: rilmenidina, linezolid
336
14.9 Tiazoli
337
Preparazione
337
Sintesi di Hantzsch
337
Sintesi di Gabriel
339
Reazione tra -alogenochetoni e tiourea
340
Farmaci: nizatidina, famotidina
340
14.10 Tiazolidine
341
Farmaci: letosteina, etozolina, rosiglitazone
341
14.11 Benzotiazoli
341
Preparazione
341
Reazione degli o-amminotiofenoli con acidi carbossilici o loro derivati
341
Farmaci: riluzolo, pramipexolo
341
Erbicida: metabenztiazuron
342
CAPITOLO 15
343
PIRAZO

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